"Het belangrijkste voor het leven is de dood": een interview met epigeneticus Sergei Kiselyov

Sergey Kiselev - doctor in de biologische wetenschappen, professor en hoofd van het laboratorium voor epigenetica aan het Instituut voor Algemene Genetica genoemd naar N. EN. Vavilov Russische Academie van Wetenschappen. In zijn openbare lezingen vertelt hij over genen, stamcellen, mechanismen van epigenetische overerving en de biogeneeskunde van de toekomst.

Lifehacker sprak met Sergey en ontdekte hoe de omgeving ons en ons genoom beïnvloedt. En we leerden ook welke biologische leeftijd ons door de natuur wordt toegekend, wat dit betekent voor de mensheid en of we met behulp van epigenetica voorspellingen kunnen doen over onze toekomst.

Over epigenetica en de impact ervan op ons

- Wat is genetica?

Oorspronkelijk was genetica de teelt van erwten door Gregor Mendel in de 19e eeuw. Hij bestudeerde zaden en probeerde te begrijpen hoe erfelijkheid bijvoorbeeld hun kleur of rimpels beïnvloedt.

Verder begonnen wetenschappers niet alleen van buiten naar deze erwten te kijken, maar klommen ze ook naar binnen. En het bleek dat de overerving en manifestatie van deze of gene eigenschap geassocieerd is met de celkern, in het bijzonder met de chromosomen. Toen keken we nog dieper, in het chromosoom, en zagen dat het een lang molecuul deoxyribonucleïnezuur bevat - DNA.

Toen gingen we ervan uit (en bewezen later) dat het het DNA-molecuul is dat de genetische informatie draagt. En toen realiseerden ze zich dat genen in dit DNA-molecuul zijn gecodeerd in de vorm van een bepaalde tekst, die erfelijke informatie-eenheden zijn. We leerden waar ze van gemaakt zijn en hoe ze kunnen coderen voor verschillende eiwitten.

Toen werd deze wetenschap geboren. Dat wil zeggen, genetica is de overerving van bepaalde eigenschappen in een reeks generaties.

— Wat is epigenetica? En hoe zijn we tot de conclusie gekomen dat genetica alleen niet genoeg is om de structuur van de natuur te begrijpen?

We klommen in de cel en realiseerden ons dat genen geassocieerd zijn met een DNA-molecuul, dat, als onderdeel van chromosomen, delende cellen binnengaat en wordt geërfd. Maar een mens blijkt immers ook uit slechts één cel, waarin 46 chromosomen zitten.

De zygote begint zich te delen en na negen maanden verschijnt plotseling een hele persoon, waarin dezelfde chromosomen aanwezig zijn. Bovendien zitten ze in elke cel, waarvan er ongeveer 10 in het lichaam van een volwassene zijn.¹⁴. En deze chromosomen hebben dezelfde genen als in de oorspronkelijke cel.

Dat wil zeggen, de oorspronkelijke cel - de zygote - had een bepaald uiterlijk, slaagde erin zich in twee cellen te verdelen, deed het nog een paar keer, en toen veranderde het uiterlijk. Een volwassene is een meercellig organisme dat uit een groot aantal cellen bestaat. Deze laatste zijn georganiseerd in gemeenschappen die we stoffen noemen. En ze vormen op hun beurt organen, die elk een reeks individuele functies hebben.

De cellen in deze gemeenschappen zijn ook verschillend en voeren verschillende taken uit. Bloedcellen zijn bijvoorbeeld fundamenteel verschillend van haar-, huid- of levercellen. En ze delen voortdurend - bijvoorbeeld door de invloed van een agressieve omgeving of omdat het lichaam gewoon behoefte heeft aan weefselvernieuwing. In ons hele leven verliezen we bijvoorbeeld 300 kg opperhuid - onze huid vervelt gewoon.

En tijdens de reparatie blijven de darmcellen de darmcellen. En huidcellen zijn huidcellen.

De cellen die de haarzakjes vormen en aanleiding geven tot haargroei, worden niet ineens een bloedende hoofdwond. De cel kan niet gek worden en zeggen: "Ik ben nu bloed."

Maar de genetische informatie daarin is nog steeds hetzelfde als in de oorspronkelijke cel - de zygote. Dat wil zeggen, ze zijn allemaal genetisch identiek, maar ze zien er anders uit en vervullen verschillende functies. En deze diversiteit van hen wordt ook geërfd in een volwassen organisme.

Het is dit soort overerving, supragenetisch, dat boven de genetica staat of daarbuiten, dat epigenetica werd genoemd. Het voorvoegsel "epi" betekent "uit, boven, meer".

- Hoe zien de epigenetische mechanismen eruit?

Er zijn verschillende soorten epigenetische mechanismen - ik zal het hebben over twee belangrijke. Maar er zijn andere, niet minder belangrijk.

De eerste is de standaard van overerving van chromosoompakking tijdens celdeling.

Het biedt leesbaarheid van bepaalde fragmenten van een genetische tekst die bestaat uit nucleotidesequenties die zijn gecodeerd met vier letters. En in elke cel zit een DNA-streng van twee meter die uit deze letters bestaat. Maar het probleem is dat het moeilijk te hanteren is.

Neem een ​​​​gewone dunne draad van twee meter, verfrommeld in een soort structuur. Het is onwaarschijnlijk dat we erachter komen waar welk fragment zich bevindt. Je kunt het als volgt oplossen: de draad op klosjes winden en in holtes op elkaar leggen. Zo zal deze lange draad compact worden en zullen we heel duidelijk weten welk fragment ervan op welke spoel zit.

Dit is het principe van het verpakken van genetische tekst in chromosomen.

En als we toegang moeten krijgen tot de gewenste genetische tekst, kunnen we de spoel gewoon een beetje afwikkelen. De draad zelf verandert niet. Maar het is zo gewikkeld en gelegd dat een gespecialiseerde cel toegang krijgt tot bepaalde genetische informatie, die zich, conventioneel, op het oppervlak van de spoel bevindt.

Als de cel de functie van bloed vervult, zal het leggen van de draad en de spoelen hetzelfde zijn. En bijvoorbeeld voor levercellen, die een heel andere functie hebben, zal de styling veranderen. En dit alles zal worden geërfd in een aantal celdelingen.

Een ander goed bestudeerd epigenetisch mechanisme waar het meest over gesproken wordt, is DNA-methylatie. Zoals ik al zei, is DNA een lange polymeersequentie, ongeveer twee meter lang, waarin vier nucleotiden in verschillende combinaties worden herhaald. En hun verschillende sequentie bepaalt een gen dat kan coderen voor een soort eiwit.

Het is een betekenisvol fragment van een genetische tekst. En uit het werk van een aantal genen wordt de functie van de cel gevormd. Je kunt bijvoorbeeld een wollen draad nemen - er komen veel haren uit. En het is op deze plaatsen dat de methylgroepen zich bevinden. Door de uitstekende methylgroep kunnen synthese-enzymen zich niet hechten, en dit maakt dit DNA-gebied ook minder leesbaar.

Laten we de uitdrukking "je kunt geen genade hebben om te executeren" nemen. We hebben drie woorden - en afhankelijk van de rangschikking van komma's ertussen, zal de betekenis veranderen. Hetzelfde geldt voor de genetische tekst, alleen in plaats van woorden - genen. En een van de manieren om hun betekenis te begrijpen, is ze op een bepaalde manier op een spoel te winden of methylgroepen op de juiste plaatsen te plaatsen. Als bijvoorbeeld "uitvoeren" binnen de spoelen staat en "pardon" buiten, dan kan de cel alleen de betekenis van "ontferm u" gebruiken.

En als de draad anders is gewonden en het woord "uitvoeren" staat bovenaan, dan zal er een executie zijn. De cel zal deze informatie lezen en zichzelf vernietigen.

De cel heeft zulke programma's van zelfvernietiging, en ze zijn uiterst belangrijk voor het leven.

Er zijn ook een aantal epigenetische mechanismen, maar hun algemene betekenis is de plaatsing van leestekens voor het correct lezen van de genetische tekst. Dat wil zeggen, de DNA-sequentie, de genetische tekst zelf, blijft hetzelfde. Maar er zullen aanvullende chemische modificaties in het DNA verschijnen, die een syntaxisteken creëren zonder de nucleotiden te veranderen. De laatste zal gewoon een iets andere methylgroep hebben, die door de gevormde geometrie aan de zijkant van de draad zal uitsteken.

Als gevolg hiervan ontstaat een leesteken: "Je kunt niet worden geëxecuteerd, (we stamelen, want hier is een methylgroep) om genade te hebben." Dus verscheen er een andere betekenis van dezelfde genetische tekst.

De bottom line is dit. Epigenetische overerving is een soort overerving die niet gerelateerd is aan de volgorde van de genetische tekst.

- Grofweg gesproken, is epigenetica een bovenbouw boven genetica?

Dit is niet echt een bovenbouw. Genetica is een solide basis, omdat het DNA van een organisme onveranderd is. Maar een cel kan niet bestaan ​​als een steen. Het leven moet zich aanpassen aan zijn omgeving. Daarom is epigenetica een interface tussen een rigide en ondubbelzinnige genetische code (genoom) en de externe omgeving.

Het stelt het onveranderde erfelijke genoom in staat zich aan te passen aan de externe omgeving. Bovendien is de laatste niet alleen wat ons lichaam omringt, maar ook elke naburige cel voor een andere cel in ons.

- Is er een voorbeeld van epigenetische invloed in de natuur? Hoe ziet het er in de praktijk uit?

Er is een rij muizen - agouti. Ze worden gekenmerkt door een bleke roodachtig roze vachtkleur. En ook deze dieren zijn erg ongelukkig: vanaf de geboorte beginnen ze diabetes te krijgen, hebben ze een verhoogd risico op obesitas, krijgen ze vroeg kanker en leven ze niet lang. Dit komt door het feit dat een bepaald genetisch element in het gebied van het agouti-gen is opgenomen en een dergelijk fenotype heeft gecreëerd.

En aan het begin van de jaren 2000 zette de Amerikaanse wetenschapper Randy Girtl een interessant experiment op met deze muizenlijn. Hij begon ze plantaardig voedsel te geven dat rijk is aan methylgroepen, dat wil zeggen foliumzuur en B-vitamines.

Als gevolg hiervan werden de nakomelingen van muizen die waren grootgebracht met een dieet dat rijk was aan bepaalde vitamines, wit. En hun gewicht werd weer normaal, ze leden niet meer aan diabetes en stierven vroeg aan kanker.

En wat was hun herstel? Het feit dat er een hypermethylering van het agouti-gen was, wat leidde tot het ontstaan ​​van een negatief fenotype bij hun ouders. Het bleek dat dit kon worden opgelost door de externe omgeving te veranderen.

En als toekomstige nakomelingen op hetzelfde dieet worden ondersteund, zullen ze hetzelfde wit, gelukkig en gezond blijven.

Zoals Randy Girtle zei, dit is een voorbeeld dat onze genen niet het lot zijn en dat we ze op de een of andere manier kunnen beheersen. Maar hoeveel is nog een grote vraag. Zeker als het om een ​​persoon gaat.

- Zijn er voorbeelden van zo'n epigenetische invloed van de omgeving op de mens?

Een van de bekendste voorbeelden is de hongersnood in Nederland in 1944-1945. Dit waren de laatste dagen van de fascistische bezetting. Toen sloot Duitsland een maand lang alle voedselbezorgroutes af en stierven tienduizenden Nederlanders van de honger. Maar het leven ging door - sommige mensen werden in die periode nog steeds verwekt.

En ze leden allemaal aan obesitas, hadden aanleg voor obesitas, diabetes en een verminderde levensverwachting. Ze hadden zeer vergelijkbare epigenetische modificaties. Dat wil zeggen, het werk van hun genen werd beïnvloed door externe omstandigheden, namelijk die kortdurende hongersnood bij ouders.

- Welke andere externe factoren kunnen ons epigenoom op zo'n manier beïnvloeden?

Ja, alles heeft invloed: een stukje brood gegeten of een schijfje sinaasappel, een gerookte sigaret en wijn. Een ander ding is hoe.

Met muizen is het simpel. Vooral als hun mutaties bekend zijn. Mensen zijn veel moeilijker te bestuderen en onderzoeksgegevens zijn minder betrouwbaar. Maar er zijn nog enkele correlatiestudies.

Er was bijvoorbeeld een studie die DNA-methylatie onderzocht bij 40 kleinkinderen van Holocaust-slachtoffers. En wetenschappers identificeerden in hun genetische code verschillende gebieden die correleerden met genen die verantwoordelijk zijn voor stressvolle omstandigheden.

Maar nogmaals, dit is een correlatie op een zeer kleine steekproef, geen gecontroleerd experiment, waarbij we iets deden en bepaalde resultaten kregen. Het laat echter weer zien: alles wat ons overkomt, raakt ons.

En als je goed voor jezelf zorgt, vooral als je jong bent, kun je de negatieve effecten van de externe omgeving minimaliseren.

Wanneer het lichaam begint te vervagen, wordt het erger. Al is er één publicatie waarin staat dat het kan, en in dit geval kunnen we er iets aan doen.

- Zal de verandering in iemands levensstijl gevolgen hebben voor hem en zijn nakomelingen?

Ja, en daar is genoeg bewijs voor. Dit zijn wij allemaal. Het feit dat we met zeven miljard zijn is het bewijs. De levensverwachting van de mens en zijn aantal zijn bijvoorbeeld de afgelopen 40 jaar met 50% toegenomen, omdat voedsel in het algemeen betaalbaarder is geworden. Dit zijn epigenetische factoren.

- Eerder noemde u de negatieve gevolgen van de Holocaust en hongersnood in Nederland. En wat heeft een positief effect op het epigenoom? Het standaardadvies is om uw dieet in evenwicht te houden, te stoppen met alcohol, enzovoort? Of is er iets anders?

Ik weet het niet. Wat betekent voedingsonbalans? Wie bedacht een uitgebalanceerd dieet? Wat nu een negatieve rol speelt in de epigenetica is overmatige voeding. We eten te veel en worden dik. In dit geval gooien we 50% van het voedsel in de prullenbak. Dit is een groot probleem. En voedingsbalans is een puur handelskenmerk. Dit is een commerciële eend.

Levensverlenging, therapie en de toekomst van de mensheid

- Kunnen we epigenetica gebruiken om de toekomst van een persoon te voorspellen?

We kunnen niet over de toekomst praten, omdat we het heden ook niet kennen. En voorspellen is hetzelfde als raden op het water. Zelfs niet op het koffiedik.

Iedereen heeft zijn eigen epigenetica. Maar als we het bijvoorbeeld hebben over de levensverwachting, dan zijn er algemene patronen. Ik benadruk - voor vandaag. Omdat we eerst dachten dat erfelijke eigenschappen in erwten werden begraven, toen - in chromosomen, en uiteindelijk - in DNA. Dat bleek immers niet echt in DNA, maar eerder in chromosomen. En nu beginnen we zelfs te zeggen dat op het niveau van een meercellig organisme, rekening houdend met epigenetica, de tekens al in een erwt zijn begraven.

Kennis wordt voortdurend bijgewerkt.

Tegenwoordig bestaat er zoiets als een epigenetische klok. Dat wil zeggen, we hebben de gemiddelde biologische leeftijd van een persoon berekend. Maar ze deden het vandaag voor ons, naar het model van moderne mensen.

Als we de persoon van gisteren nemen - degene die 100-200 jaar geleden leefde - voor hem kan deze epigenetische klok totaal anders blijken te zijn. Maar welke weten we niet, want deze mensen zijn er niet meer. Dit is dus geen universeel iets, en met behulp van dit horloge kunnen we niet berekenen hoe de persoon van de toekomst eruit zal zien.

Dergelijke voorspellende dingen zijn interessant, vermakelijk en natuurlijk noodzakelijk, omdat ze tegenwoordig een hulpmiddel in handen geven - een hefboom, zoals Archimedes. Maar er is nog geen steunpunt. En nu hakken we links en rechts met een hefboom, in een poging te begrijpen wat we van dit alles kunnen leren.

- Wat is de levensverwachting van een persoon volgens DNA-methylatie? En wat betekent dit voor ons?

Voor ons betekent dit alleen dat de maximale biologische leeftijd die de natuur ons vandaag heeft gegeven ongeveer 40 jaar is. En de echte leeftijd, die productief is voor de natuur, is nog minder. Waarom is dat? Omdat het belangrijkste in het leven de dood is. Als het organisme geen ruimte, territorium en voedselgebied vrijmaakt voor een nieuwe genetische variant, dan leidt dit vroeg of laat tot degeneratie van de soort.

En wij, de samenleving, dringen binnen in deze natuurlijke mechanismen.

En nu we dergelijke gegevens hebben ontvangen, kunnen we over een paar generaties een nieuwe studie uitvoeren. En we zullen zeker zien dat onze biologische leeftijd zal groeien van 40 naar 50 of zelfs 60. Omdat we zelf nieuwe epigenetische omstandigheden creëren - zoals Randy Girtl deed met muizen. Onze vacht wordt witter.

Maar je moet nog steeds begrijpen dat er puur fysiologische beperkingen zijn. Onze cellen zijn gevuld met afval. En tijdens het leven hopen zich niet alleen epigenetische, maar ook genetische veranderingen op in het genoom, wat leidt tot het ontstaan ​​​​van ziekten met de leeftijd.

Daarom is het hoog tijd om zo'n belangrijke parameter als de gemiddelde lengte van een gezond leven in te voeren. Want ongezond kan lang duren. Voor sommigen begint het vrij vroeg, maar met medicijnen kunnen deze mensen wel 80 jaar oud worden.

- Sommige rokers leven 100 jaar en mensen die een gezonde levensstijl leiden, kunnen op 30-jarige leeftijd overlijden of ernstig ziek worden. Is dit gewoon een loterij of draait het allemaal om genetica of epigenetica?

Je hebt waarschijnlijk de grap gehoord dat dronkaards altijd geluk hebben. Ze kunnen zelfs van de twintigste verdieping vallen en niet breken. Dit kan natuurlijk. Maar we leren alleen over deze zaak van die dronkaards die het hebben overleefd. De meeste crashen. Zo is het ook met roken.

Er zijn namelijk mensen die door suikerconsumptie meer vatbaar zijn voor bijvoorbeeld diabetes. Mijn vriendin is 90 jaar lerares en ze eet suiker met lepels en haar bloedtesten zijn normaal. Maar ik besloot snoep op te geven, omdat mijn bloedsuikerspiegel begon te stijgen.

Elk individu is anders. Dit is precies waar genetica voor nodig is - een solide basis die al het leven meegaat in de vorm van DNA. En epigenetica, waardoor deze zeer eenvoudige genetische basis zich kan aanpassen aan zijn omgeving.

Voor sommigen is deze genetische basis zodanig dat ze aanvankelijk geprogrammeerd zijn om ergens gevoeliger voor te zijn. Andere zijn stabieler. Mogelijk heeft epigenetica hier iets mee te maken.

- Kan epigenetica ons helpen bij het maken van medicijnen? Bijvoorbeeld door depressie of alcoholisme?

Ik begrijp niet zo goed hoe. Er was een gebeurtenis die honderdduizenden mensen trof. Ze namen enkele tienduizenden mensen, analyseerden en ontdekten dat ze daarna, met een zekere wiskundige waarschijnlijkheid, iets hebben, iets wat ze niet hebben.

Het zijn maar statistieken. Het onderzoek van vandaag is niet zwart-wit.

Ja, we vinden interessante dingen. We hebben bijvoorbeeld verhoogde methylgroepen verspreid over het genoom. Nou en? We hebben het immers niet over een muis, het enige problematische gen waarvan we op voorhand weten.

Daarom kunnen we vandaag niet praten over het creëren van een hulpmiddel voor gerichte impact op epigenetica. Omdat het nog diverser is dan genetica. Om pathologische processen, bijvoorbeeld tumorprocessen, te beïnvloeden, wordt momenteel echter een aantal therapeutische geneesmiddelen onderzocht die de epigenetica beïnvloeden.

- Zijn er epigenetische verworvenheden die al in de praktijk worden toegepast?

We kunnen je lichaamscel, zoals huid of bloed, nemen en er een zygote cel van maken. En daaruit haal je jezelf. En dan is er het klonen van dieren - dit is tenslotte een verandering in epigenetica met onveranderde genetica.

- Welk advies kun je de lezers van Lifehacker als epigeneticus geven?

Leef voor je plezier. Je eet alleen graag groenten - eet ze alleen. Als je vlees wilt, eet het dan. Het belangrijkste is dat het kalmeert en je de hoop geeft dat je alles goed doet. Je moet in harmonie met jezelf leven. En dit betekent dat je je eigen individuele epigenetische wereld moet hebben en deze goed moet beheersen.